Книги, учебники и материалы данной библиотеки принадлежат русским и украинским авторам - предназначены исключительно для учебных и ознакомительных целей

Элементы патологической физиологии и биохимии

7.1.2. Теория аутокринной регуляции

Кардинальное значение имеет вопрос, чем отличаются онко­гены от протоонкогенов и почему, в частности, при искусствен­ном внесении в клетку (трансфекции) первые вызывают ее опухолевую трансформацию, тогда как вторые, как правило, такой активностью не обладают.

Прямое сопоставление нуклеотидных последовательностей протоонкогенов и соответствующих им онкогенов выявило меж­ду ними ряд различий, особых в каждом отдельном случае — делеции, мутации, изменения регуляторных последовательно­стей. Так, в наиболее изученном случае онкогенов семейства ras обнаружена точечная мутация в кодоне 12 (или в кодо- не 61). Установлен, таким образом, поразительный факт: до­статочно замены одного основания (и соответственно одной аминокислоты в белке), чтобы протоонкоген превратился в он­коген, т. е. приобрел трансформирующие свойства. В других случаях изменения могут затрагивать не структурную, а регу- ляторную часть гена. Так, по-видимому, происходит с прото- онкогеном с—туе, который при некоторых формах злокачест­венных новообразований транслоцируется из хромосомы 8 в хромосому 14 и, попадая в ином геномном окружении под влия­ние активного регулятора генной активности (промотора), акти­вируется сверх меры, что и приводит к нерегулируемому росту.

Таким образом, для превращения протоонкогена в онкоген требуются какие-то изменения его регуляторной или структур­ной части, что приводит соответственно либо к его неадекват­ному обстоятельствам избыточному количеству, либо к продук­ции белка, измененного структурно. В случае онкогена ras реализуется последняя возможность — в результате точечной мутации (см. выше). При этом, как предполагается, кодируе­мый геном с—На—ras один из G-белков теряет в какой-то мере ГТФ-азную активность, в силу чего находится постоянно в «возбужденном» состоянии. В отличие от нормальных клеток, где проведение митогенного сигнала имеет дискретный, импульс­ный, характер в клетках со специфически поврежденным геном ras митогенная стимуляция непрерывна (эффект «нажатого звонка»).

Эти и другие данные привели к формированию теории «аутокринной регуляции» (Дж. Тодаро), согласно которой не­регулируемое размножение опухолевой клетки — следствие ее аутостимуляции из-за тех или иных дефектов в системе пере­носа митогенного сигнала. Таких дефектов в принципе может быть много — соответственно числу звеньев в процессе пере­носа. Например, в какой-то клетке в силу тех или иных при­чин (о них ниже) активируется до того покоившийся прото- онкоген с—sis и следовательно, она начинает производить ро­стовой фактор, для нее не свойственный. Если она к тому же имеет на своей поверхности соответствующие рецепторы, то клетка беспрерывно стимулирует самое себя и постоянно пре­бывает в цикле деления. В другом случае неадекватная обстоя­тельствам активация протоонкогена с—erb—В приводит к тому, что на поверхности клетки появляются несвойственные ей ре­цепторы и эффект оказывается тем же, что и ранее. Еще про­ще, по-видимому, ситуация с онкогеном На—ras. Мутация в его 12-м кодоне способна, по-видимому, переводить клетку в режим самостимуляции вообще в отсутствие ростовых факто­ров и их рецепторов (отмеченный выше эффект «нажатого звонка»). По всей вероятности, и другие онкогены способны каждый своим особенным способом активировать расположен­ные ниже звенья механизма митогенной стимуляции.

Следует отметить, что название «протоонкогены», возбуж­дающее «подозрительное» к этой группе клеточных генов отно­шение, есть результат своего рода «исторической несправедли­вости». Возникло оно как констатация их генетического род­ства с онкогенами, открытыми ранее. Главная функция прото- онкогенов, конечно, не в индукции канцерогенеза, а в регуляции клеточного деления, без которой, очевидно, невозможны ни развитие многоклеточного организма, ни его жизнедеятельность. В громадном большинстве клеток они функционируют нормаль­но, адекватно месту, времени и обстоятельствам, и лишь чрез­вычайно редко, под воздействием тех или иных неблагоприят­ных воздействий, выходят из-под контроля, заставляя клетку безудержно делиться.

  К оглавлению



Электронная библиотека книг, учебников, справочников и словарей по экономике, философии, медицине, истории, педагогике, психологии, юриспруденции, языковедению и др.