БиологияЭлементы патологической физиологии и биохимии
7.1.1. Функции протоонкогенов
Хотя далеко не все протоонкогены охарактеризованы в функциональном отношении, общепринята точка зрения, что все юни так или иначе вовлечены в чрезвычайно сложный и многостадийный процесс регуляции клеточного деления. Применительно к некой усредненной клетке сугубо схематически его можно представить следующим образом. В организме одни клетки секретируют, а другие (клетки-мишени) воспринимают специфические сигналы, стимулирующие клеточное размножение. Посредством такого механизма, тонко скоординированного во времени и в пространстве, осуществляются сложнейшие формообразовательные процессы — при развитии организма, и именно таким способом достигается тонкий баланс между гибелью клеток и их размножением — в организме взрослом. Стимулирующие клеточное размножение (митогеи- ные) сигналы, или иначе ростовые факторы (их существует ъшого видов), — это белки, кодируемые соответствующими генами. Разносимый током крови по всему организму данный ростовой фактор индуцирует деление далеко не всех клеток, а лишь тех, которые имеют на своей поверхности соответствующие, специфические для каждого ростового фактора воспринимающие устройства — рецепторы. Структура последних, различаясь в деталях, как правило, однотипна: рецепторы состоят из трех функционально различных частей (доменов) — внешней, расположенной на поверхности клетки и предназначенной для связывания ростового фактора; трансмембра^нной, пронизывающей клеточную мембрану; цитоплазматической, обладающей каталитической протеинкиназной активностью (фос- форилирование белков-мишеней, чаще всего по тирозину). При связывании специфического ростового фактора поверхностным доменом рецептора конформация последнего меняется и в результате активируется цитоплазматический каталитический домен (трансмембранный перенос сигнала). Таков первый этап волны «возбуждения», распространяющейся в виде каскада реакций фосфорилирования вовнутрь клетки. Благодаря этому митогенный стимул достигает в конце концов ядра и ДНК. В настоящее время известны лишь некоторые звенья этого чрезвычайно сложного процесса (следует помнить, что конкретные пути переноса митогенного сигнала различны для разных ростовых факторов).
К числу промежуточных звеньев одного из путей переноса митогенного сигнала относятся так называемые G-белки. Механизм их действия предположительно заключается в следующем. G-белки обладают ГТФ-азной активностью, активируют аденилатциклазу — фермент, катализирующий образование циклического АМФ (цАМФ). Последний относится к числу так называемых вторичных переносчиков (messengers) и вызывает множество биологических эффектов (опосредовано через реакции фосфорилирования белков). Свои функции цАМФ реализует, связываясь с регуляторной субъединицей специфической протеинкиназы. В результате регуляторная и каталитическая субъединицы фермента диссоциируют, и последняя, освобожденная от ингибирующего взаимодействия, может проявить свою активность в отношении определенных субстратов. Так каскад фосфорилирования продвигается еще на один шаг к ядерному аппарату, непосредственно осуществляющему синтез ДНК.
Другим активно исследуемым в настоящее время звеном каскада фосфорилирования является протеинкиназа С — сложно- организованный, активируемый кальцием фермент, находящийся в подмембранном слое и участвующий во многих связанных, с клеточным размножением реакциях.
Многие промежуточные звенья разных путей переноса ми- тогенных сигналов остаются сегодня неизвестными. Весьма вероятно, однако, что так или. иначе сигнал достигает клеточного ядра, где активирует специфические регуляторные белки и таким образом запускает программу клеточного деления. В результате начинают активно экспрессироваться гены, продукты которых необходимы для синтеза ДНК и ее предшественников, формирования митотического аппарата, воспроизведения клеточных структур и т. д.