7.1.1. Функции протоонкогенов

Хотя далеко не все протоонкогены охарактеризованы в фун­кциональном отношении, общепринята точка зрения, что все юни так или иначе вовлечены в чрезвычайно сложный и много­стадийный процесс регуляции клеточного деления. Примени­тельно к некой усредненной клетке сугубо схематически его можно представить следующим образом. В организме одни клетки секретируют, а другие (клетки-мишени) воспринима­ют специфические сигналы, стимулирующие клеточное разм­ножение. Посредством такого механизма, тонко скоординиро­ванного во времени и в пространстве, осуществляются сложней­шие формообразовательные процессы — при развитии орга­низма, и именно таким способом достигается тонкий баланс между гибелью клеток и их размножением — в организме взрослом. Стимулирующие клеточное размножение (митогеи- ные) сигналы, или иначе ростовые факторы (их существует ъшого видов), — это белки, кодируемые соответствующими ге­нами. Разносимый током крови по всему организму данный ростовой фактор индуцирует деление далеко не всех клеток, а лишь тех, которые имеют на своей поверхности соответствую­щие, специфические для каждого ростового фактора воспри­нимающие устройства — рецепторы. Структура последних, различаясь в деталях, как правило, однотипна: рецепторы сос­тоят из трех функционально различных частей (доменов) — внешней, расположенной на поверхности клетки и предназна­ченной для связывания ростового фактора; трансмембра^нной, пронизывающей клеточную мембрану; цитоплазматической, об­ладающей каталитической протеинкиназной активностью (фос- форилирование белков-мишеней, чаще всего по тирозину). При связывании специфического ростового фактора поверхностным доменом рецептора конформация последнего меняется и в ре­зультате активируется цитоплазматический каталитический до­мен (трансмембранный перенос сигнала). Таков первый этап волны «возбуждения», распространяющейся в виде каскада ре­акций фосфорилирования вовнутрь клетки. Благодаря этому митогенный стимул достигает в конце концов ядра и ДНК. В настоящее время известны лишь некоторые звенья этого чрез­вычайно сложного процесса (следует помнить, что конкрет­ные пути переноса митогенного сигнала различны для разных ростовых факторов).

К числу промежуточных звеньев одного из путей переноса митогенного сигнала относятся так называемые G-белки. Меха­низм их действия предположительно заключается в следую­щем. G-белки обладают ГТФ-азной активностью, активируют аденилатциклазу — фермент, катализирующий образование циклического АМФ (цАМФ). Последний относится к числу так называемых вторичных переносчиков (messengers) и вызывает множество биологических эффектов (опосредовано через реак­ции фосфорилирования белков). Свои функции цАМФ реализу­ет, связываясь с регуляторной субъединицей специфической протеинкиназы. В результате регуляторная и каталитическая субъединицы фермента диссоциируют, и последняя, освобож­денная от ингибирующего взаимодействия, может проявить свою активность в отношении определенных субстратов. Так каскад фосфорилирования продвигается еще на один шаг к ядерному аппарату, непосредственно осуществляющему синтез ДНК.

Другим активно исследуемым в настоящее время звеном кас­када фосфорилирования является протеинкиназа С — сложно- организованный, активируемый кальцием фермент, находящий­ся в подмембранном слое и участвующий во многих связанных, с клеточным размножением реакциях.

Многие промежуточные звенья разных путей переноса ми- тогенных сигналов остаются сегодня неизвестными. Весьма ве­роятно, однако, что так или. иначе сигнал достигает клеточно­го ядра, где активирует специфические регуляторные белки и таким образом запускает программу клеточного деления. В ре­зультате начинают активно экспрессироваться гены, продукты которых необходимы для синтеза ДНК и ее предшественников, формирования митотического аппарата, воспроизведения кле­точных структур и т. д.

  К оглавлению